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人們一直期望著有一種癌癥疫苗能夠出現(xiàn)，能幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除癌細(xì)胞。于是，科學(xué)家們嘗試通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因測(cè)序，尋找高免疫原性的的新生抗原（Neoantigen），然后制成個(gè)性化的腫瘤疫苗，再注射到患者體內(nèi)以激活免疫細(xì)胞，促使患者自身的抗腫瘤免疫反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證明，新生抗原是腫瘤免疫治療的理想標(biāo)靶，因?yàn)樾律乖辉谀[瘤中有特異性表達(dá)，所以幾乎不太可能誘導(dǎo)耐受性，損傷正常組織細(xì)胞。
個(gè)性化腫瘤疫苗
新生抗原的腫瘤疫苗與其他抗癌藥相區(qū)別的特點(diǎn)是“個(gè)性化”，也就是每個(gè)患者使用的疫苗都來(lái)自自體基因突變，各不相同，就如同中醫(yī)所說(shuō)的“因人而異”。這種方法最重要的基礎(chǔ)是基因測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，可以容易的針對(duì)患者進(jìn)行全基因組和RNA測(cè)序，找出所有突變基因后通過(guò)復(fù)雜的計(jì)算，鎖定最容易引發(fā)免疫反應(yīng)的“靶點(diǎn)”，再以此設(shè)計(jì)疫苗對(duì)患者治療。
新生抗原是僅在癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)。由于它們具有來(lái)自癌細(xì)胞的獨(dú)特性質(zhì)，靶向它們可以讓患者的免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細(xì)胞，而不攻擊健康細(xì)胞。
癌癥是棘手的，因?yàn)楫惓＜?xì)胞的快速生長(zhǎng)往往可以繞過(guò)許多防御機(jī)制，不被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。新生抗原的免疫原性更強(qiáng)，我們可以把新生抗原想象成癌細(xì)胞表面的無(wú)線(xiàn)電天線(xiàn)，我們的目標(biāo)是找到這些天線(xiàn)，并觸發(fā)T細(xì)胞來(lái)攻擊癌細(xì)胞。目前發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞是自強(qiáng)的看遠(yuǎn)物質(zhì)傳導(dǎo)細(xì)胞，用樹(shù)突狀細(xì)胞接到T細(xì)胞，或者直接讓T細(xì)胞攜帶新生抗原都是臨床治療的方法。
除了產(chǎn)生最強(qiáng)免疫反應(yīng)的新生抗原外，研究人員目前還在進(jìn)行研究和評(píng)估新生抗原最有效的遞呈路徑。由于每種疫苗的生物學(xué)特性不同，每種疫苗平臺(tái)都有其自身優(yōu)缺點(diǎn)，但它們都試圖利用新抗原來(lái)誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。
以下是用于新抗原疫苗研究的主要疫苗方法，有幾個(gè)基于這些方法的早期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
多肽疫苗是臨床試驗(yàn)中最常用的疫苗。然而，與其他平臺(tái)不同的是，SLP疫苗需要疫苗中的額外成分——佐劑（adjuvant）。佐劑必須與新生抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反應(yīng)。
產(chǎn)生新抗原多肽的RNA分子也可作為靶向癌細(xì)胞的疫苗平臺(tái)。RNA疫苗不需要額外的佐劑來(lái)刺激免疫反應(yīng)，因?yàn)樗窃S多病原體的遺傳物質(zhì)，我們的免疫系統(tǒng)已經(jīng)對(duì)這些病原體分子保持警惕。然而這種疫苗平臺(tái)研發(fā)起來(lái)也相對(duì)困難。
樹(shù)突狀細(xì)胞作為抗原呈遞細(xì)胞（APCs）在人體免疫中發(fā)揮重要作用，它們處理抗原并將其呈遞在細(xì)胞表面，然后刺激T細(xì)胞反應(yīng)。它的缺點(diǎn)有兩個(gè)，一是高成本，二是勞動(dòng)密集型制造過(guò)程。
新生抗原疫苗是根據(jù)病人的具體腫瘤進(jìn)行個(gè)性化接種的，雖然不同的公司在開(kāi)發(fā)這些疫苗時(shí)會(huì)存在一些差異，但制造新生抗原疫苗往往按照以下步驟：
從病人身上提取腫瘤樣本，進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。這使得研究人員有能力對(duì)腫瘤的輪廓做出更詳細(xì)的推斷；
研究人員對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的外顯子組（基因組中最終產(chǎn)生蛋白質(zhì)的部分）進(jìn)行測(cè)序。
這一步涉及識(shí)別患者特定的腫瘤突變，即新抗原。這些新抗原更有可能引起患者免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，并吸引T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。一些公司正在開(kāi)發(fā)它們的數(shù)據(jù)，以及預(yù)測(cè)算法，以達(dá)到更高的精確度；
基于預(yù)測(cè)的新抗原能夠刺激免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊，利用傳遞載體（如樹(shù)突狀細(xì)胞、RNA等）設(shè)計(jì)個(gè)性化疫苗；
開(kāi)發(fā)出疫苗之后，將其注射給病人。
該研究招募了3名黑色素瘤患者，每位患者接種一種以樹(shù)突狀細(xì)胞為載體的疫苗。結(jié)果表明，這些新抗原的釋放刺激了更多T細(xì)胞的產(chǎn)生。這表明疫苗能夠提醒免疫系統(tǒng)，對(duì)需要攻擊的癌細(xì)胞做出反應(yīng)。
Neon Therapeutics公司的兩位聯(lián)合創(chuàng)始人Nir Hacohen和Catherine Wu幫助進(jìn)行了其中一項(xiàng)研究。在這項(xiàng)研究中，6名黑色素瘤患者接種了一種由多達(dá)20種新抗原組成的肽基新抗原疫苗。在2.5年內(nèi)，其中4名患者的癌癥痊愈。其余2名患者在接受檢查點(diǎn)抑制劑的額外治療后，癌癥痊愈。
德國(guó)美因茨約翰內(nèi)斯古騰堡大學(xué)研究人員、癌癥治療公司BioNTech創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Ugur Sahin利用RNA分子研發(fā)疫苗，每種疫苗都含有10種新抗原混合物。這些疫苗用于13名黑色素瘤患者。在12-23個(gè)月內(nèi)，8名患者擺脫了癌癥，一名患者在接受檢查點(diǎn)抑制劑治療后病情好轉(zhuǎn)。
首先是德國(guó)的Wolfgang Wick教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，利用腫瘤相關(guān)抗原以及腫瘤特異性的新生抗原，作為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)個(gè)性化腫瘤疫苗，治療難治性膠質(zhì)瘤。一共入組了16位患者，在常規(guī)治療結(jié)束后，序貫安排腫瘤相關(guān)抗原制備的疫苗和腫瘤新生抗原制作的疫苗，皮下注射治療。結(jié)果高達(dá)92%的患者對(duì)其產(chǎn)生了免疫應(yīng)答；新生抗原相關(guān)的疫苗注射后，80%的患者產(chǎn)生了免疫應(yīng)答。從影像學(xué)上評(píng)估，有1名患者腫瘤完全消失，至今已生存超過(guò)35個(gè)月；另有4名患者，腫瘤明顯縮小；3名患者腫瘤穩(wěn)定。15名療效可評(píng)價(jià)、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的患者，中位總生存時(shí)間達(dá)到了29個(gè)月，超過(guò)了歷史記錄。
后面一篇是來(lái)自哈佛大學(xué)的Catherine J. Wu教授和David A. reardon教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)。Catherine J. Wu教授正是去年7月發(fā)表的那篇針對(duì)惡性黑色素瘤患者新生抗原疫苗的領(lǐng)導(dǎo)者。這一次，她和她的研究團(tuán)隊(duì)，利用類(lèi)似的方案，設(shè)計(jì)針對(duì)新生抗原的個(gè)性化疫苗，用來(lái)治療難治性膠質(zhì)瘤。他們招募了10名志愿者，2名患者由于特殊原因（找不到足夠的新生抗原或者在制備新生抗原相關(guān)的個(gè)性化疫苗期間，疾病已經(jīng)進(jìn)展）退出了臨床試驗(yàn)。最終只有8名患者，接受了個(gè)性化腫瘤疫苗治療。治療后，大多數(shù)患者體內(nèi)均可觀察到針對(duì)新生抗原的免疫應(yīng)答，但是由于入組患者均為難治性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，整體的客觀療效，仍有待提高。整組患者的中位總生存時(shí)間為16.8個(gè)月，與歷史記錄基本吻合。此外，該臨床試驗(yàn)入組患者病情較重，在接受個(gè)性化疫苗治療期間，或長(zhǎng)或短地都接受過(guò)不同劑量的地塞米松治療，而地塞米松治療會(huì)抑制抗癌免疫反應(yīng)，這或許也是造成該臨床試驗(yàn)療效不如預(yù)期的原因之一。
目前新抗原面臨的挑戰(zhàn)包括個(gè)性化疫苗的配方，以及制造過(guò)程中的時(shí)間滯后問(wèn)題。
針對(duì)患者的腫瘤特征，每種疫苗都具有特異性，需要時(shí)間來(lái)提取腫瘤樣本、預(yù)測(cè)哪些新抗原會(huì)刺激理想的免疫反應(yīng)、研發(fā)疫苗，然后進(jìn)行疫苗接種。隨著這些流程的不斷完善，未來(lái)這些時(shí)間線(xiàn)都可能會(huì)縮短。
到目前為止，業(yè)內(nèi)只進(jìn)行了小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，主要集中于高突變癌癥，如黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌。隨著制藥公司和醫(yī)療機(jī)構(gòu)加緊進(jìn)行更多的第二階段試驗(yàn)，證明各自疫苗的有效性，這一領(lǐng)域?qū)⒊蔀楦蟮难芯恐攸c(diǎn)。
特別是，隨著研究人員對(duì)新抗原了解的不斷加深，結(jié)合手術(shù)、放療、藥物治療的復(fù)合免疫療法是高療效治療方法的大趨勢(shì)。
我們也看到了操縱免疫細(xì)胞去尋找新抗原的不同方法。截至目前，研究主要集中在注射新抗原來(lái)刺激T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞這一點(diǎn)上，但也開(kāi)始出現(xiàn)一些著眼于其他策略的新興研究。
基因修飾型T細(xì)胞療法提供了另一種靶向新抗原的方法，并可能與新抗原疫苗一起，作為一種雙重療法。
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